LV232是一款潛在的同類首創(chuàng)雙靶點(diǎn)藥物，通過抑制5-HTT及持抗5-HT3受體來治療重度抑郁癥。LV232的兩個(gè)靶點(diǎn)協(xié)同發(fā)揮作用，增強(qiáng)抗抑郁效果，同時(shí)減少例如惡心及嘔吐等常見胃腸道副作用的嚴(yán)重程度，可能帶來更好的安全性，并提高患者對長期治療的依從性，進(jìn)而降低停藥率。LV232具有應(yīng)對更廣泛病癥的獨(dú)特作用機(jī)制，且不良反應(yīng)較少，有望成為治療抑郁癥以及改善與抑郁癥相關(guān)的情緒、焦慮和疼痛相關(guān)并發(fā)癥的同類首創(chuàng)療法。
于2023年9月，我們獲得了國家藥監(jiān)局的IND批準(zhǔn)，可以開展用于治療重度抑郁癥的LV232的I期和II期臨床試驗(yàn)。我們自2023年10月起啟動(dòng)了三項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，并于2025年完成該等試驗(yàn)。我們在2024年12月獲得倫理委員會(huì)關(guān)于開展LV232用于重度抑郁癥患者的I期臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)，并于2025年4月招募該研究的首位患者。我們預(yù)計(jì)將于2026年下半年完成II期試驗(yàn)。
抑郁癥是最常見的精神障礙之一，主要特征為顯著且持續(xù)的情緒低落，伴有不同程度的認(rèn)知與行為改變。單胺假說認(rèn)為，大腦突觸間隙中5-羥色胺、去甲腎上腺素及/或多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的降低，與抑郁癥的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。
LV232具有獨(dú)特的抗抑郁作用機(jī)制，不僅能抑制5一羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，提高突觸間隙中5-HT的濃度，還能拮抗5-HT3受體。通過拮抗5-HT3受體，其可減少與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑相關(guān)的惡心、嘔吐等常見副作用。
TPN171是一種高選擇性的強(qiáng)效PDE5抑制劑，用于治療ED。PDE5主要存在于平滑肌中，其尤其會(huì)降解環(huán)磷酸鳥苷，降低其濃度，從而抑制陰莖海綿體內(nèi)平滑肌的松弛度，使陰莖保持松弛狀態(tài)。PDE5抑制劑會(huì)阻止環(huán)磷酸鳥苷的降解，從而增加其濃度，促進(jìn)平滑肌松弛、動(dòng)脈擴(kuò)張及血液充盈，從而增強(qiáng)陰莖勃起。
作為一種PDE5抑制劑，TPN171具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括高活性、高選擇性、良好的安全性、療效顯著、結(jié)構(gòu)簡單、易合成等多重優(yōu)勢。與西地那非、他達(dá)拉非等靶點(diǎn)相同的競爭產(chǎn)品相比，TPN171對其他PDE的活性明顯較低，而對PDE5的靶點(diǎn)選擇性較好，使TPN171擁有更好的安全性及療效，成為的PDE5抑制劑。
于2016年1月，我們連同TPN171轉(zhuǎn)讓人獲得國家藥監(jiān)局的IND批準(zhǔn)，以于健康受試者中啟動(dòng)TPN171的I期臨床試驗(yàn)。基于1期試驗(yàn)令人鼓舞的安全性，我們于2020年4月獲得國家藥監(jiān)局的IND批準(zhǔn)，以開展TPN171用于ED治療的II期臨床試驗(yàn)。TPN171分別于2022年9月及2025年7月在烏茲別克斯坦及中國獲得用于ED治療的上市批準(zhǔn)。
PDE5主要存在于陰莖海綿體內(nèi)平滑肌中，其專門在海綿體內(nèi)分解環(huán)磷酸鳥苷，而環(huán)磷酸鳥苷為響應(yīng)平滑肌細(xì)胞中一氧化氮合成的第二傳訊者。環(huán)磷酸鳥苷濃度降低抑制了海綿體內(nèi)平滑肌的舒張，使陰莖處于松弛狀態(tài)。
靶向PDE5的藥物可抑制血管平滑肌細(xì)胞中酶的存在。通過抑制這種酶，該等藥物可抑制PDE5對環(huán)磷酸鳥苷的分解。環(huán)磷酸鳥苷可活化蛋白激酶G，從而導(dǎo)致血管平滑肌的舒張。抑制PDE5對環(huán)磷酸鳥苷的分解會(huì)導(dǎo)致血管平滑肌中環(huán)磷酸鳥苷的累積，從而通過磷酸化不同下游效應(yīng)分子令血管擴(kuò)張。陰莖動(dòng)脈的擴(kuò)張令勃起時(shí)間更長。此外，PDE5抑制劑亦改善內(nèi)皮功能，減少海綿體內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞的凋亡。作為一種選擇性PDE5抑制劑，TPN171在ED方面的療效已通過注冊III期試驗(yàn)得到證實(shí)，且TPN171在中國及烏茲別克斯坦獲得用于ED治療的上市批準(zhǔn)。
類似作用機(jī)制亦被證實(shí)會(huì)令肺動(dòng)脈血管擴(kuò)張，可緩解肺動(dòng)脈高壓癥狀。PDE5抑制劑亦抑制肺血管重塑。當(dāng)患有心力衰竭的受試者接受給藥時(shí)，他們已知悉會(huì)抑制心肌重塑。
